最新的国家医保目录调整结果已出，名单显示共有29个产品调出2025医保目录。与行业印象中调出的大多是“被监控辅助用药”不同，今年一些曾经的“主流”药物也被调出目录，如甘露特钠（GV-971）、贝那鲁肽等。
GLP-1赛道冷水泼下
贝那鲁肽被调出目录之所以引起业内轰动，是因为它曾是中国第一个具有完全自主知识产权的治疗2型糖尿病的1类治疗用生物制品。贝那鲁肽由仁会生物研发，于2016年12月在国内获批上市（商品名：谊生泰），用于2型糖尿病治疗，是全球首个获批上市的全人源GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物。
2020年，谊生泰被纳入国家医保药品目录，用于“限二甲双胍等口服降糖药或胰岛素控制效果不佳的BMI≥25的患者”，2022年，成功续约，用于“2型糖尿病”，取消了BMI限制。
尽管如此，谊生泰自上市以来几乎没有收获到时代红利。背后原因在于谊生泰属于“全人源”GLP-1，即没有经过任何修饰的全人源GLP-1序列，其在人体内半衰期只有十几分钟。为了维持疗效，必须一天三次、随餐给药，患者依从性不高。
这种显著的缺陷，使得贝那鲁肽虽然完成了从0到1的突破，但在从1到10的商业化进程中，一直不达预期。
此次在贝那鲁肽被移出医保支付目录的同时，在国内上市仅一年的礼来的替尔泊肽顺利准入。两种现象叠加之下，我们不禁要问，在替尔泊肽、司美格鲁肽已建立了极高的行业基准背景下，后来者如何突围？
小核酸技术有望改变游戏规则
随着修饰技术的突破和递送系统的进步，小核酸药物近年来迎来突飞猛进的进展，除了罕见病领域，小核酸技术也开始在减重赛道开疆拓土。目前全球大概有20款在研小核酸管线布局减重赛道。
今年6月，小核酸领域领头羊Arrowhead宣布，将启动ARO-ALK7治疗肥胖症的I/IIa 期研究。ARO-ALK7是首个进入临床阶段的靶向脂肪组织的RNAi在研疗法。
Activin受体样激酶 7 (ALK7) 在脂肪组织和胰腺组织中大量表达，研究发现，组织中过表达ALK7，会造成小鼠胰岛β细胞的生长抑制和凋亡，从而导致胰岛素分泌不足，造成血糖水平升高；其次，ALK7 可以激活Smad2/3/4抑制C/EBPα和PPARγ，导致脂酶的表达下降，从而抑制脂质分解。所以，ALK7不仅参与糖代谢过程，还参与了脂肪组织重构过程。
ARO-ALK7通过沉默ALK7 mRNA，从而打断这一“抑制脂解”的通路。临床前研究显示，ARO-ALK7可使实验动物减少约50%脂肪量并保留瘦体重，具有精准减脂保肌的优势。目前已进入I/IIa期临床。
另外，Alnylam公司也布局了靶向ALK7的siRNA疗法ALN-2232，该药物利用脂肪靶向递送系统（AdipoLigand1），递送效率优于传统siRNA药物。
在国内，圣因生物、时安生物等也都布局了靶向ALK7的RNAi疗法。其中圣因生物基于其独有的LEAD平台开发的RNAi药物，有望实现皮下注射每半年一次的超长效治疗。基于该平台研发的SGB-ALK7是一种高效的siRNA疗法，能够在保留瘦体重的同时减少脂肪量并促进减重。目前正在进行IIb期减重研究。时安生物基于自主研发的STORK-F脂肪靶向递送平台开发了针对ALK7的siRNA药物SA030，目前处于减重适应症临床前研究阶段。
ALK7之外，RNAi减重疗法聚焦的另一个靶点为抑制素βE（INHBE），研究证实，在BMI差别不达的情况下，携带杂合INHBE基因功能丧失（LoF）突变者，具有有利的代谢特征，比如具有更低的腰臀比，更好的血脂谱等。同时在信号传导通路上，INHBE为ALK7在成体代谢组织中功能上最相关的配体，INHBE主要由肝脏细胞表达，当机体摄入过量热量后，该基因会被激活并高表达，其编码蛋白经二聚化后，形成 Activin E，释放出来的Activin E会与ALK7受体结合，触发Smad2/3 信号级联反应，从而抑制脂肪分解、加剧胰岛素抵抗等，促进肥胖等的发生。INHBE-siRNA通过解除 Activin E–ALK7 轴对脂肪分解的抑制，提高脂肪代谢率。
近日，Wave Life Sciences公布了旗下靶向INHBE的RNAi疗法 WVE-007的首次人体试验结果，在接受单次240mg剂量WVE-007后12周，32名受试者内脏脂肪减少9.4%（p=0.02），全身脂肪降低4.5%，瘦体重增加3.2%（约4磅），总体重因肌肉增长抵消仅下降0.9%，而且支持每年1-2次给药的潜力。同时该药物安全性良好（在高达600mg剂量范围内，依然保证了总体的安全性和良好的耐受度）。Wave计划在2026年第一季度发布240mg队列6个月数据等。分析师预测，WVE-007上市后，峰值销售额可达70亿美元。
国内恒瑞医药、大睿生物等均开展了同靶点siRNA疗法在减重适应症的临床试验。其中恒瑞医药在减重领域除了布局INHBE siRNA，还覆盖了GLP-1双靶点、三靶点、Amylin和Apelin新靶点等减重管线。大睿生物的INHBE siRNA产品RN3161已在中国、澳洲开展I期减重试验。
与GLP-1通过神经中枢和控制食欲、延缓胃排空来进行达成减重目标不同，小核酸疗法通过精准干扰特定基因表达，直接调控脂肪组织的分布和代谢效率，未来具有与GLP-1R等激动剂联用的潜力，补全肥胖治疗版图，而且小核酸疗法还具有长效给药的优势。未来，凭借“长效便捷、精准减重、与代谢性疾病共治”这三大核心优势，小核酸疗法或可重塑减重行业格局。
结语
聚焦国内，肥胖症已成为中国重大公共卫生问题，是我国第六大致死致残主要危险因素。基于2021年全球疾病负担研究，中国是超重和肥胖成年人数最多的国家（4.02亿），如果得不到有效控制，到2050年，预计中国的成人超重和肥胖人数将达6.27亿。为了系统性防控肥胖，体重管理作为一项“国事”，在今年被提上全民日程。
全民关注之下，减重也称为一条炙手可热的赛道。巨大蛋糕面前，人人都想分一杯羹。据不完全统计，在国内约40家企业的GLP-1药物已进入减重临床开发阶段，产品从单靶点到多靶点，从注射剂到口服片，与拥挤的研发管线相对的是，国内GLP-1赛道的冷水已经泼下，而这一切才刚刚开始。未来与其在GLP-1赛道无穷尽的内卷中厮杀，不如围绕新机制、超长效平台、前沿递送技术等，卡位一个新方向。
参考：
https://arrowheadpharma.com/news-press/arrowhead-pharmaceuticals-to-advance-two-new-rnai-based-obesity-candidates-aro-inhbe-and-aro-alk7-into-clinical-studies/.
https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-announces-positive-interim-data-phase-1.