继KRAS G12C抑制剂之后，KRAS G12D抑制剂也将进入收获期，恒瑞医药的HRS-4642、劲方医药的GFH375先后启动3期临床。
关于KRAS G12D
RAS是首个被确定的人类原癌基因，在近30%的人类肿瘤中出现，其家族成员 KRAS作为分子开关，通过在鸟苷三磷酸（GTP）结合的活性状态和鸟苷二磷酸（GDP）结合的非活性状态之间过渡，传输来自膜结合受体的信号以调节细胞过程。
KRAS是实体瘤中最常见的突变癌基因之一，约占RAS基因家族突变的85%，突变位置主要发生在12、13、61和146四个密码子，其中密码子12突变频率最高，G12D突变最常见，其次是G12V、G12C等。
KRAS G12D突变是指KRAS基因第12位密码子的甘氨酸（G）被天冬氨酸（D）取代，导致蛋白被永久锁定在GTP结合的活性状态，持续激活MAPK、PI3K等下游信号通路，驱动肿瘤细胞不受控地增殖、存活与转移。该突变在多种恶性肿瘤中广泛存在，尤其是胰腺导管腺癌（PDAC,45%-50%）、结直肠癌（CRC，15%-20%）和非小细胞肺癌（NSCLC，10%-15%）。
国内药企领跑KRAS G12D抑制剂开发
由于KRAS蛋白表面光滑缺乏明显口袋，又与GTP分子有极高亲和力，KRAS长期被视为“不可成药”靶点，但随着KRAS G12C抑制剂开发和问世，KRAS G12D靶向药的开发也日益活跃。
但由于KRAS G12D是KRAS第12号密码子突变为天冬氨酸，而不是半胱氨酸，相当于没有像G12C那样的“抓手”，因此KRAS G12D无法与Switch II口袋附近的氨基酸残基进行共价结合。加之KRAS G12D突变体的内源性GTP水解酶活性低，导致在体内G12D更多以GDP活动状态存在，因此像KRAS G12C抑制剂一样通过共价修饰把分子锁死在GTP状态的开发形式，对KRAS G12C抑制剂开发非常具有挑战性。
目前，KRAS G12D抑制剂的研发主要采用以下策略：共价结合策略（如RMC-9805，通过与突变蛋白的天冬氨酸残基共价结合，阻断信号传导）；非共价结合策略（如MRTX-1133，利用哌嗪基团与天冬氨酸形成离子键，直接抑制KRAS的活性）；泛KRAS抑制策略（通过靶向SOS1、SHP2等调控蛋白间接抑制KRAS G12D信号）；蛋白降解剂（通过PROTAC技术直接降解KRAS）。
基于上述研发策略，全球药企已研发出多款在研KRAS G12D抑制剂（详见下表），其中恒瑞医药的HRS-4642和劲方医药的GFH375进度最快，已进入3期临床。
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全球部分在研KRAS G12D抑制剂 |
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药物名称 |
企业名称 | 研发阶段 | 适应症 |
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HRS-4642 |
恒瑞医药 | 3期临床 |
KRAS G12D突变胰腺癌等实体瘤 |
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GFH375 |
劲方医药 | 3期临床 |
KRAS G12D突变胰腺癌等实体瘤 |
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Zoldonrasib（RMC-9805） |
Revolution Medicines | 2期临床 |
KRAS G12D突变NSCLC等实体瘤 |
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RNK08954 |
珃诺生物 | 2期临床 | KRAS G12D突变胰腺癌等实体瘤 |
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QLC1101 |
齐鲁制药 | 1/2期临床 |
KRAS G12D突变晚期实体瘤 |
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AZD0022 |
阿斯利康 | 1/2期临床 |
KRAS G12D突变晚期实体瘤 |
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TSN1611 |
泰励生物 | 1/2期临床 |
KRAS G12D突变晚期实体瘤 |
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INCB161734 |
Incyte | 1期临床 |
KRAS G12D突变晚期实体瘤 |
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LY3962673 |
礼来 | 1期临床 |
KRAS G12D突变晚期实体瘤 |
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QTX3046 |
Quanta Therapeutics | 1期临床 |
KRAS G12D突变晚期实体瘤 |
| ASP3082 | 安斯泰来 | 1期临床 |
KRAS G12D突变晚期实体瘤 |
| ASP4396 | 安斯泰来 | 1期临床 |
KRAS G12D突变晚期实体瘤 |
HRS-4642是恒瑞医药自主研发的一种新型、长效、选择性KRAS G12D抑制剂，其采用脂质体包裹制成，具有靶向给药（利用不同的渗透性和高渗透长滞留效应来被动地靶向肿瘤组织）和可控且持续释放药物等特点。
已公布的HRS-4642联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇一线治疗胰腺导管癌（PDAC）的1b/2期临床研究数据显示：HRS-4642一线治疗PDAC的ORR为60%，DCR为93.3%。而且，HRS-4642安全性良好，研究中未发生导致治疗终止的治疗相关不良事件（TRAE）。
2025年10月，HRS-4642联合化疗（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）对比安慰剂联合化疗一线治疗携带KRAS G12D基因突变的晚期或转移性胰腺癌成人患者的3期临床试验启动。
GFH375是劲方医药开发的一款口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白发挥作用。临床前研究显示，GFH375单药对肿瘤生长的抑制效应随用药剂量和周期增长而提升，且在激酶选择性和安全性靶点测试中显示低脱靶风险。
2025年7月，GFH375被FDA授予快速通道资格认定，用于KRAS G12D突变局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的一线及后线治疗。已公布的1/2期临床试验数据显示：GFH375单药治疗既往接受过治疗的KRAS G12D突变晚期PDAC的ORR为40.7%，DCR为96.7%，mPFS为5.52个月，4个月无进展生存率达到78.2%。OS未达到，4个月总生存率为92.2%。而且，GFH375整体安全性可控，耐受性良好，3级及以上TRAE发生率为31.8%。
2025年11月，GFH375单药治疗KRAS G12D突变型经治转移性胰腺癌患者的3期临床试验启动。
RNK08954、Zoldonrasib处于第二梯队，已进入2期临床。其中RNK08954是一种强效、口服、非共价抑制KRAS G12D抑制剂，通过选择性地与KRAS G12D的Switch II口袋结合发挥作用，针对KRAS G12D突变胰腺癌的临床试验已完成首例患者给药
Zoldonrasib是一款选择性共价KRAS G12D抑制剂，在1期临床研究中表现出良好安全性，针对KRAS G12D突变经治NSCLC的ORR达61%，DCR达89%。目前，Zoldonrasib正在开展多项临床试验，评估其在PDAC和NSCLC患者中的治疗潜力。
QLC1101、AZD0022等在研KRAS G12D抑制剂处于1/2期或者1期临床。与其他药企不同，安斯泰来集中精力开发KRAS G12D蛋白降解剂，已研发的ASP3082和ASP4396已进入1期临床。
KRAS G12D靶向药引发多项交易
作为最常见的KRAS突变，KRAS G12D突变对应的药物市场规模庞大。EvaluatePharma预测全球KRAS G12D靶向药市场规模将在2035年达到120亿美元。
然而，目前全球还未有任何一款KRAS G12D靶向药获批上市。不高，国内外药企已看到KRAS G12D靶向药市场的潜力，并围绕其达成多项交易：
2023年8月，劲方医药与Verastem达成独家授权及早期合作开发协议，合作开发三款RAS通路靶向抗肿瘤创新疗法。2025年1月，Verastem提前行使选择权，获得GFH375（VS-7375）在大中华区外的开发和商业化权利。
2023年11月，祐森健恒将其KRAS G12D抑制剂UA022的全球研究、开发和商业化的独家权利授权给阿斯利康。
2025年8月，拜耳与Kumquat Biosciences达成独家授权协议，以总额高达13亿美元引进后者研发的KRAS G12D抑制剂全球权益。
总结
作为实体瘤中最常见的KRAS突变类型，KRAS G12D在胰腺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中高发，但长期因成药难度大被视为研发难题。随着研发技术的突破，全球KRAS G12D抑制剂开发进入快车道，恒瑞医药HRS-4642、劲方医药GFH375 率先进入3期临床，领跑全球KRAS G12D抑制剂的开发。而且，多款KRAS G12D抑制剂包括KRAS G12D靶向蛋白降解剂进入1期和2期临床。此外，鉴于KRAS G12D抑制剂庞大的市场规模，近年来国内外药企纷纷围绕该领域达成合成。
参考资料：
- 《疾病控制率近90%！KRAS G12D抑制剂有望迎来新突破》.药明康德
- 《百亿市场，“地狱”攻关》.同写意
- 《破冰时刻：如何让”不可成药“的G12D突变低头？》.博药