肿瘤治疗的发展史，本质上是一部对“精准性”的极致追求史。从传统化疗的“无差别杀伤”，到单克隆抗体的“靶向识别”，再到抗体偶联药物（ADC）的“精准递送”，每一次技术迭代都推动着治疗效果的飞跃。ADC药物凭借“抗体靶向+毒素杀伤”的独特模式，在过去十年间实现了爆发式增长。然而，单靶点ADC仍面临三大局限：低抗原表达肿瘤响应率低、单一靶点易引发耐药、健康组织抗原交叉反应导致靶向毒性。未满足的临床需求催生了更先进的技术融合——双抗ADC。
双抗ADC的构成与优势
双抗ADC并非简单的“双抗+ADC”拼接，而是通过巧妙的分子设计，将双特异性抗体的“双靶向识别”能力与ADC的“高效杀伤”特性有机结合，形成“1+1＞2”的协同效应。
双抗ADC的核心结构由三部分组成：双特异性抗体（靶向载体）、连接子（Linker）和细胞毒性载荷（Payload）。双特异性抗体作为“导航系统”，能同时识别两个不同靶点或同一靶点的两个表位，为精准递送提供双重保障。连接子需满足“循环稳定、胞内裂解”特性，载荷则以微管抑制剂、DNA损伤剂等强细胞毒性物质为主。
双抗ADC主要分为两类：
- 双靶点ADC：针对肿瘤细胞表面两个不同抗原靶点（如EGFR/HER3、PD-L1/VEGFR2等），同步阻断两条信号通路或兼具不同治疗机制，同时增强内化效率。2025年突破的百利天恒BL-B01D1、康宁杰瑞JSKN027均属此类，后者更实现“靶向杀伤+抗血管生成+免疫调节”三重机制创新。
- 双表位ADC：针对同一靶点的两个不同表位，通过“高效内化表位带动低效内化表位”，提升整体内化效率，降低单一表位表达异常导致的耐药风险，典型如HER2双表位ADC JSKN003。
作为ADC技术的进阶形态，双抗ADC较传统单抗ADC或单靶点药物，具有以下显著优势：
- 精准靶向与特异性增强 双靶点识别：可同时结合肿瘤细胞表面的两个不同靶点或同一靶点的两个不同表位，大幅提升对肿瘤细胞的识别特异性，减少对正常细胞的误伤。 降低脱靶风险：通过双靶点或双表位结合，即使其中一个靶点表达量较低或存在变异，另一个靶点仍可确保药物与肿瘤细胞的有效结合，降低因单靶点表达不足导致的脱靶风险。
- 克服耐药性 双重信号阻断：同时抑制两条与肿瘤生长、耐药相关的信号通路，延缓或逆转肿瘤细胞对单靶点药物产生的耐药性。 靶点互补作用：不同靶点的组合可覆盖肿瘤细胞耐药过程中激活的旁路信号，从多个角度抑制肿瘤细胞的生存和增殖，降低肿瘤细胞通过单一靶点突变或信号通路切换来逃避治疗的可能性。
- 增强内化与药物递送效率 交联效应：双抗的双价结合可诱导靶点在细胞膜表面交联聚集，形成大型复合物，加速抗体-抗原复合物的内吞过程，使更多药物载荷进入肿瘤细胞发挥杀伤作用。 利用高效内化靶点：可将一个内化能力强的靶点作为“递送载体”，带动另一个内化能力较弱的靶点或药物整体进入细胞，解决部分靶点内化效率低的问题，拓展ADC的潜在靶点范围。
- 扩大治疗覆盖范围 覆盖更多肿瘤细胞亚群：双靶点设计可同时针对双靶点共表达的肿瘤细胞和单一靶点阳性的肿瘤细胞，扩大药物的治疗覆盖范围，提高对肿瘤异质性的适应性，尤其适用于肿瘤细胞表面靶点表达存在差异的实体瘤。 适应不同疾病阶段：在肿瘤发生、发展过程中，不同阶段可能涉及不同的靶点表达和信号通路激活，双抗ADC可通过同时作用于多个靶点，更好地适应肿瘤的动态变化，为不同疾病阶段的患者提供治疗选择。
- 优化安全性与治疗窗口 降低毒素用量：通过双靶点的协同作用，在较低的毒素剂量下即可达到与传统单抗ADC相似或更好的治疗效果，减少高剂量毒素带来的全身毒性，拓宽治疗窗口。 减少脱靶毒性：更高的靶向特异性有助于减少药物在正常组织中的分布和积累，降低对正常细胞的损伤，提高药物的安全性，尤其对于一些在正常组织中也有一定表达的靶点，双抗设计可通过双靶点的协同作用进一步降低脱靶风险。
双抗ADC引发多起重磅合作
作为单抗ADC与双抗技术融合的黄金升级方向，双抗ADC凭借突出临床价值与广阔市场前景，成为医药行业合作的绝对爆点。然而，由于双抗ADC研发门槛极高，需同时攻克双抗结构设计、稳定偶联工艺、毒性控制三大技术难关，药企单打独斗很难实现全链条突破，合作成为分摊技术与资金风险的最优选择。此外，双抗ADC全球赛道正迎来抢位战，跨国药企面临专利悬崖压力，而国产药企手握差异化管线，“国产管线+外企全球化能力”的互补模式，成为合作的主流方向。
2025年以前行业已通过多项重磅交易奠定了双抗ADC赛道的热度，其中百利天恒与BMS（百时美施贵宝）就EGFR/HER3双抗ADC BL-B01D1达成的技术授权协议，交易总价值84亿美元，创下中国创新药单一药品的授权交易纪录。科伦博泰、橙帆医药、百奥赛图等企业相继达成的超亿美元双抗ADC出海交易也进一步验证了中国创新药的全球价值。
2025年国内外药企围绕双抗ADC更是达成多项重磅合作：2025年1月，映恩生物将EGFR/HER3双抗ADC DB-1418（AVZO-1418）大中华区以外的全球开发、生产和商业化权益授权给Avenzo Therapeutics，交易金额达12亿美元；2025年8月，科弈药业与Radiance Biopharma达成独家授权合作，将旗下全球首个纳米双抗ADC KY-0301的海外开发、注册及商业化权益授予Radiance Biopharma，交易总金额最高达11.65亿美元；2025年10月，信达生物与武田制药就包括EGFR/B7H3双抗ADC IBI3001在内的三款创新药达成全球战略合作，交易总金额达114亿美元。
|
近年来全球药企围绕双抗ADC达成的合作 |
|||
|
交易时间 |
合作双方（授权方/被授权方） | 核心项目 |
交易金额（最高潜在） |
|
2023年12月 |
百利天恒 / 百时美施贵宝 | BL-B01D1（EGFR/HER3） |
84亿美元 |
|
2024年1月 |
百奥赛图 / Radiance Biopharma | HER2/TROP2双抗ADC | 未披露 |
|
2024年8月 |
科伦博泰 / 默沙动 | SKB571（EGFR/c-Met） | 未披露（首付款3750万美元） |
|
2024年9月 |
康宁杰瑞 / 石药集团 | JSKN003（HER2） | 约4.2亿美元 |
|
2024年7月 |
百奥赛图 / IDEAYA Biosciences | IDE034（B7H3/PTK7） |
4.065亿美元 |
| 2024年11月 |
橙帆医药 / Avenzo Therapeutics |
AVZO-103（Nectin4/TROP2） |
8亿美元 |
| 2025年1月 | 映恩生物/Avenzo Therapeutics | DB-1418(EGFR/HER3） |
12亿美元 |
|
2025年8月 |
科弈药业/Radiance Biopharma | KY-0301(EGFR/c-Met） | 11.65亿美元 |
| 2025年10月 | 信达生物/武田制药 | IBI3001(EGFR/B7H3)三款药物 |
114亿美元 |
|
资料来源：公开资料 |
|||
双抗ADC研发全景
整体来看，目前双抗ADC领域已经完成了从“概念探索”到“临床验证”的关键跨越。据 Research And Markets 报告，全球超100 款双抗 ADC 药物处于不同的临床阶段。在研双抗ADC以双靶点ADC为主，靶点主要集中在HER2、EGFR、c-Met、TROP2 等热门ADC靶点。此外，部分双抗ADC作用于PD-L1、CD3 等免疫调节类靶点。适应症上，双抗ADC主要被开发用于治疗实体瘤，尤其肺癌、胃癌、乳腺癌等高发癌种。
|
全球部分在研双抗ADC |
||||
| 药物名称 | 作用靶点 | 企业名称 | 研发阶段 |
适应症 |
|
BL-B01D1 |
EGFR/HER3 | 百利天恒/BMS | 上市申请 | 鼻咽癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、尿路上皮癌、宫颈癌、肝癌、胆道癌等 |
| TQB2102 | HER2 | 正大天晴 | 3期 |
乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、胆道癌等 |
|
JSKN-003 |
HER2 | 康宁杰瑞/石药集团 | 3期 | 卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、胃癌等 |
|
JSKN-016 |
HER3/TROP2 | 康宁杰瑞 | 2期 |
胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等 |
| SKB571 | EGFR/c-Met | 科伦博泰/默沙东 | 2期 |
非小细胞肺癌等 |
|
IMGN-151 |
FRα | 艾伯维 | 2期 | 妇科肿瘤 |
| KY-0301 | EGFR/c-Met | 科弈药业 | 1/2期 |
实体瘤 |
|
PRO-1286 |
EGFR/c-Met | Genmab(普方生物) | 1/2期 | 实体瘤 |
| IBI3014 | TROP2/PD-L1 | 信达生物 | 1/2期 |
实体瘤 |
|
JK06 |
5T4 | 信立泰 | 1/2期 | 实体瘤 |
| DB-1419 | B7-H3/PD-L1 | 映恩生物 | 1/2期 |
实体瘤 |
|
DB-1418 |
EGFR/HER3 | 映恩生物/ Avenzo | 1/2期 | 实体瘤 |
| SHR-1681 | HER3/c-MET | 恒瑞医药 | 1/2期 |
实体瘤 |
|
BNT3212 |
EGFR/HER3 | BioNTech(普米斯) | 1/2期 | 实体瘤 |
| JS212 | EGFR/HER3 | 君实生物 | 1/2期 |
实体瘤 |
|
BL-B16D1 |
EGFR/HER3 | 百利天恒 | 1期 | 乳腺癌、头颈部鳞癌等 |
| TQB6411 | EGFR/c-Met | 正大天晴 | 1期 |
实体瘤 |
|
IBI3001 |
B7-H3/EGFR | 信达生物 | 1期 | 实体瘤 |
| IBI3005 | EGFR/HER3 | 信达生物 | 1期 |
实体瘤 |
|
AK146D1 |
Trop2/Nectin4 | 康方生物 | la期 | 实体瘤 |
| ABBV-969 | STEAP1/PSMA | 艾伯维 | 1期 |
前列腺癌 |
|
DXC-008 |
STEAP1/PSMA | 多禧生物 | 1期 | 前列腺癌 |
| AZD9592 | EGFR/c-Met | 阿斯利康 | 1期 |
实体瘤 |
|
KY-0301 |
EGFR/c-Met | 科弈药业 | 1期 | 实体瘤 |
| KM-501 | HER2 | 轩竹生物 | 1期 |
实体瘤 |
|
EBC-129 |
CEACAM5/CEACAM6 | A*STAR | 1期 | 实体瘤 |
| BR111 | ROR1 | 博锐生物 | 1期 |
实体瘤 |
|
DM001 |
TROP2/EGFR | 百奥赛图/思道医药 | 1期 | 非小细胞肺癌、乳腺癌等 |
| DM002 | HER2/Muc1 | 百奥赛图/思道医药 | 1期 |
实体瘤 |
|
ALK202 |
EGFR/c-Met | 安领科生物 | 1期 | 实体瘤 |
| HS-20122 | EGFR/c-Met | 翰森制药 | 1期 |
实体瘤 |
|
LBL-058 |
DLL3/CD3 | 维立志博 | 1期 | 小细胞肺癌等实体瘤 |
| IBI3010 | FRα | 信达生物 | 获批临床 |
实体瘤 |
|
资料来源：公开资料 |
||||
布局企业上，我国在全球双抗 ADC 开发中占据主导地位，拥有超过 60 款在研药物。而且，我国药企在双抗ADC领域处于领导地位，其中百利天恒的BL-B01D1（iza-bren）进展最快，是全球首个且目前唯一申报上市的双抗 ADC。
BL-B01D1是全球首款 EGFR／HER3 双抗 ADC，采用自主开发的拓扑异构酶抑制剂载荷，连接子为酶可切割类型，DAR值为8。目前，BL-B01D1用于既往经 PD-1/PD-L1 单抗治疗且经至少两线化疗（至少一线含铂）治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌的适应症上市申请正在国内接受优先审查。此外，该药针对食管鳞癌的申请也已被 CDE 纳入拟优先审评。
康宁杰瑞的JSKN-003、正大天晴的TQB2102进展也较快，已进入３期临床，其中JSKN-003是基于糖定点偶联平台研发的 HER2 双表位 ADC，其抗体部分通过酶催化和点击化学反应对 KN026 重链糖基进行定点修饰，实现 DAR 值约 4 的精准偶联，增强对 HER2 不同表位的结合能力。毒素部分搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，通过稳定连接子确保毒素在肿瘤细胞内高效释放，同时减少系统毒性。2024 年 9 月，石药集团与康宁杰瑞达成合作，以最高超 30 亿元获得 JSKN003 的内地独家权益。目前，JSKN003 针对HER2 低表达乳腺癌、铂耐药卵巢癌、HER2 阳性乳腺癌等多项 临床进入3期阶段。在铂耐药卵巢癌的3期临床中，JSKN003 展现出良好的PFS和OS获益，旁观者效应显著。
TQB2102 也是一款HER2双表位 ADC，靶向 HER2 的两个非重叠表位 ECD2 及 ECD4，由人源化 HER2 IgG1 双抗通过可裂解连接子与拓扑异构酶 I 抑制剂偶联而成，DAR 值为 6。其亮点在于创新性引入氘代设计，在合成过程也避免使用了第一三共 DS8201 所保护的连接子结构，巧妙的绕过了可切割连接子的专利保护。早期数据显示，TQB2102 在多个晚期恶性肿瘤中获益显著，且间质性肺病（ILD）AE 发生率低。目前，该药针对HER2阳性乳腺癌、HER2阳性复发或转移性乳腺癌等适应症的临床试验均已进入3期阶段。
结语
双抗ADC以“双靶向+精准杀伤”的协同创新，打破了单靶点肿瘤治疗的瓶颈，成为继单抗ADC之后的下一代核心赛道。而且，双抗ADC凭借高壁垒的技术门槛与广阔的临床应用空间，已成为全球药企竞争的焦点战场。“国产管线+外企全球化能力”的互补合作模式，不仅加速了技术转化与商业化进程，更推动中国创新药实现了从“跟跑”到“领跑”的质变——我国以60余款在研药物占据全球主导地位，百利天恒BL-B01D1作为全球首款申报上市的双抗ADC，康宁杰瑞JSKN003、正大天晴TQB2102等核心品种稳步推进至关键临床阶段，彰显了中国在该领域的技术硬实力与产业竞争力。
展望未来，随着分子设计技术的持续迭代、靶点组合的创新拓展以及联合治疗方案的不断探索，双抗ADC将在肺癌、乳腺癌、胃癌等高发癌种中实现更广泛的覆盖，为耐药性肿瘤、低抗原表达肿瘤等难治性患者带来新的生存希望。而且，双抗ADC“协同靶向”的核心理念，更将持续赋能肿瘤治疗的创新升级，推动行业迈入精准化、个体化、多元化的全新阶段，为人类攻克肿瘤这一世纪难题注入持久而强劲的动力。
参考资料：
- 《双抗 ADC 赛道狂飙！全球首款将花落谁家？速览头部玩家最新进展》.医麦客
- 《下一站浪潮：双抗ADC的时代，正呼啸而来》.触界生物