在肿瘤治疗的漫长征程中，CAR-T细胞疗法曾是划时代的存在。不过目前已上市的CAR-T产品均为体外工程化（ex vivo）路径，需要复杂的体外培养，价格高昂，而且制备过程漫长，患者可及性大大降低。
体内 CAR-T（in vivo CAR-T）技术通过简化流程（省去了体外基因改造和扩增步骤）、降低成本、避免化疗预处理、可现货供应等优势，有望成为细胞疗法的革命性突破。In vivo CAR-T之外，还有很多其他In vivo细胞疗法被推进至临床阶段。In vivo细胞治疗正在重塑生命蓝图。
In vivo CAR-T：MNC“扫货”，新锐公司加码
In vivo CAR-T目前已来到爆发前夜，MNC近一年来更是豪掷千金，只为入局。
今年3月17日，阿斯利康宣布以10亿美元收购一家比利时公司EsoBiotec（4.25亿美元首付款及最高5.75亿美元里程碑付款）。该公司拥有第三代细胞特异性免疫屏蔽慢病毒载体ENABL平台，可实现更高水平的安全性、疗效与可规模化生产能力。
公司进展最快的管线ESO-T01是一款靶向BCMA的In vivo CAR-T产品。2024年12月，EsoBiotec宣布在中国启动ESO-T01的IIT研究（研究者发起试验）用于多发性骨髓瘤（MM）治疗。今年7月，初步结果发表于《柳叶刀》：4例BCMA阳性的复发难治性MM患者，在未进行淋巴清除预处理的情况下，均观察到体内CAR-T 细胞生成与扩增。接受最低剂量ESO-T01治疗后，2例达到完全缓解（CR），2例部分缓解（PR）。
ESO-T01成为首个进入人体临床试验并给药的体内BCMA CAR-T候选药物，首次在人体中验证了体内生成CAR-T的可行性，该研究是一项具有里程碑意义的临床概念验证。
今年6月30日，艾伯维宣布收购Capstan Therapeutics，这是一家专注于In vivo CAR-T开发的明星公司，此次交易总额高达21亿美金。
通过此次收购，艾伯维获得了后者专有的tLNP平台技术。该平台基于mRNA-tLNP技术路线，可以递送mRNA等有效载荷，旨在在体内工程改造特定的细胞类型。
Capstan Therapeutics的核心候选管线CPTX2309是一款靶向CD19的In vivo CAR-T，该产品使用靶向CD8的tLNP，将编码CD19 CAR的 mRNA 靶向递送到CD8阳性T细胞，从而在体内有效构建 CAR-T 细胞，目前处于I期临床试验阶段，适应症为自身免疫性疾病。
10月10日，BMS宣布以15亿美元现金，收购in vivo CAR-T公司Orbital Therapeutics。11月5日，强生宣布和Kelonia Therapeutics合作，以推进in vivo CAR-T 的研发进程。Kelonia Therapeutics具有专有的iGPS（体内基因定位系统）平台，可与安斯泰来的ACCELTM技术相结合，进行联合技术开发。Kelonia Therapeutics的核心候选管线为KLN-1010，是一款靶向BCMA的In vivo CAR-T，目前已进入临床I期阶段。
在强生之前，安斯泰来还与Kelonia Therapeutics达成一笔高达8亿美元的合作，以进行In vivo CAR-T的开发。
阿斯利康、艾伯维、BMS、强生之外，赛诺菲早在2021年便通过收购Tidal Therapeutics入局in vivo CAR-T赛道，目前有3个in vivo CAR-T项目处于临床前阶段。
诺华则携手Vyriad，开发体内CAR-T疗法。Vyriad的慢病毒载体平台，通过对水疱性口炎病毒(VSV) g蛋白假型（VSV-G）慢病毒进行工程改造，实现载体对靶细胞的特异性结合，从而将携带的目的基因序列精确递送至目标细胞。12月25日，Vyriad刚刚完成8500万美元的B轮融资。此轮新增资金将支持公司in vivo CAR-T 候选疗法VV169，其在复发或难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）患者中将启动首次人体试验。
在国内，体内CAR-T疗法处于刚起步阶段，但已有多家企业入局，例如云顶新耀、沙砾生物、百替生物、博生吉、驯鹿生物、启函生物、虹信生物、易慕峰生物等。
总之，在in vivo CAR-T领域，已形成MNC通过“扫货”卡位赛道前列，新锐公司加码布局的格局。
In vivo CAR-M：从概念验证向早期临床转化
In vivo CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞） 是in vivo CAR-T疗法之后一个极具潜力的下一代免疫治疗方向。与CAR-T主攻血液瘤不同，巨噬细胞作为先天免疫的重要成员，天然分布于各种组织，尤其在实体瘤中数量丰富，且具备吞噬、促炎反应、抗原呈递等功能。因此，CAR-M成为极具前景的新一代细胞治疗工具。
在in vivo CAR-M领域，Myeloid Therapeutics 和Carisma Therapeutics进度靠前。Myeloid Therapeutics的MT-302是首个进入临床阶段的体内CAR-M产品，其以TROP2为靶点，由mRNA-LNP编码，可在体内重编程免疫细胞。MT-302 已显示出良好的临床前结果，包括在髓系细胞中稳定表达等， 拟开发适应症为晚期实体瘤。
Carisma Therapeutics通过与Moderna合作，开始向体内CAR-M疗法转型。双方可以将Carisma的工程巨噬细胞技术与Moderna的mRNA和LNP技术相结合，转染患者体内的巨噬细胞，使其在体内表达CAR，从而“一步到位”生成CAR-M。初步结果证明了在体内直接生成CAR-M的可行性，以及在实体瘤治疗中的耐受性和有效性。
国内目前开展in vivo CAR-M项目的企业不多，去年由中科院杭州医学研究所谭蔚泓院士领导的团队发表初步研究结果，他们探索了36种包含不同巨噬细胞胞内域（ICD）的CAR组合，利用巨噬细胞靶向的mRNA-LNP系统，实现了肿瘤免疫治疗所需的CAR-M细胞的体内原位高效构建。该研究有助于对CAR-M疗法治疗实体瘤的调控和反馈机制的深入理解。
In vivo TCR-T：国内药企走向前沿
与CAR-T制备过程相似，TCR-T作为一种过继性细胞治疗，通过基因工程表达TCR，识别肿瘤细胞的胞内抗原片段，并通过MHC分子展示出来。
国内香雪制药在今年11月官宣正式进军In vivo TCR-T领域，剑指实体瘤。香雪制药拥有完整的TCR-T细胞治疗产品研发平台和生产制备体系，包括抗原肽发现平台、TCR亲和力优化平台、TCR-T全流程开发平台等，已形成TCR-T细胞产品全链条的创新产业链。
来恩生物也把in vivo TCR-T作为未来重要布局方向，其mRNA编码靶向HBV的in vivo TCR-T已被美国著名肿瘤研究所验证，该疗法在动物模型中展现出了显著的杀伤HBV阳性细胞的功能，其治疗效果与体外工程化改造的T细胞相当，这为靶向HBV的in vivo TCR-T产业转化奠定了坚实的科学基础。
国外生物技术公司TScan Therapeutics于近日宣布重大战略调整，裁员 30%（涉及 66 名员工）、暂停实体瘤 I 期临床试验，并将资源集中于in vivo TCR-T 技术。目前，公司已与一家专注于慢病毒平台的第三方合作，探索现成多靶点 TCR-T 的低成本递送方案。
此外，例如Adaptimmune、Immatics等老牌TCR-T公司也在探索体内策略，同时像BioNTech、Moderna等在mRNA-LNP平台有深厚积累的公司也在大力布局in vivo TCR-T。
很明显，In vivo的风不仅吹向了CAR-T，也吹向了CAR-M、TCR-T等，属于体内细胞疗法的时代，正在到来。这项重塑行业格局的技术，代表了细胞治疗从“个性化”向“现货型”、从“复杂制备”向“简易给药”的范式转变。虽然仍面临关键技术挑战，但其在解决实体瘤治疗难题和提升可及性方面的巨大潜力，使其成为未来十年癌症免疫治疗中最值得关注的赛道之一，有望开启更普惠、更精准的医疗新篇章。2025-2030年将是In vivo细胞疗法概念临床验证的关键窗口期。
参考：
- Bot, A., Scharenberg, A., Friedman, K. et al. In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nat Rev Drug Discov (2025). https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5.
- https://www.fiercebiotech.com/biotech/tscan-lays-30-workforce-halts-phase-1-solid-tumor-t-cell-receptor-trial.
- https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.30.605730v1.
- https://www.prnewswire.com/news-releases/vyriad-announces-strategic-collaboration-with-novartis-to-develop-in-vivo-car-t-cell-therapies-302310717.html.