导语
卵巢癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，包括输卵管癌及原发腹膜癌。通常情况下，上皮性卵巢癌起病隐匿，超过70%的患者在就诊时已为疾病晚期，治疗以手术及术后含铂方案的联合化疗为主。
虽然多数患者经过初始的铂类治疗可获得临床缓解，但超过75%的晚期患者在完成了初始治疗后仍会出现疾病复发。经铂类治疗耐药后的卵巢癌被称为铂耐药复发卵巢癌（PROC），目前PROC的治疗方式非常有限，虽然已有贝伐珠单抗、PARP抑制剂等在卵巢癌中获批，一定程度上延缓了疾病复发，但PROC治疗仍存在巨大的未竟需求，亟需新的治疗方式来破局。
近年来，抗体药物偶联物（ADC）的研发为PROC治疗提供了一个新方向，靶点主要集中于FRα、B7-H4、TROP2、HER2等。
FRα
FRα，即叶酸受体α，顾名思义就是能够结合并转录叶酸及其衍生物的细胞表面受体。FRα在体内的表达具有明显的选择特异性：在多个恶性肿瘤中有着过表达，在上皮性卵巢癌中约为76~96%，在非小细胞肺癌中过表达的比例约为14~87%；在间皮瘤中约为72~100%等。而其在正常组织中表达受限：在75-90%的肺组织样本中，FRα的表达适中；在正常胸膜组织样本中未检测到FRα表达；0~25%的正常卵巢样本中检测到FRα表达。
除了在肿瘤组织过表达，正常组织中表达受限以外，与非生理性叶酸高度的亲和力、参与癌细胞信号转导与促生存信号通路，也是FRα被广泛应用于临床的重要原因。围绕FRα靶点，已有多家药企展开布局。
ImmunoGen公司（已被艾伯维收购）的Elahere（mirvetuximab soravtansine-gynx）于2022年11月获FDA加速批准，用于治疗先前已接受过1-3种全身治疗方案、FRα阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌成人患者。
在关键临床试验SORAYA研究中，研究者对106例PROC患者评估的客观缓解率（ORR）为31.7%，包括5例完全缓解（CR）。中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月。Elahere的获批算得上是卵巢癌治疗领域的巨大突破，为PROC患者带来了突破性进展。
不过Elahere亦有bug，首先其患者群体较窄，只对高度表达FRα（TPS＞75%）的患者有效。而这类患者只占据卵巢癌人群的35-40%。其二是安全性问题。毒性问题是FRα药物的隐忧，Elahere也不例外。临床试验中，一名患者曾因视力障碍而终止治疗，FDA给Elahere打上了黑框警告。
为此，ImmunoGen开发了下一代FRα ADC药物IMGN151，该药物采用非对称的Fab-ScFv抗体设计策略，引入两个不同的结合表位来增强抗体的内吞能力和细胞内毒素释放效率。此外还对linker-payload进行了改造，通过稳定的三肽可裂解连接子与下一代高效毒素DM21偶联，疏水性更高，IMGN151具有更强的稳定性、细胞杀伤功能、旁观者效应和更长的半衰期。也因此，IMGN151有望将适应症扩大到FRα低表达的更多肿瘤类型上。
除ImmunoGen外，Sutro Biopharma/天士力合作开发的FRα ADC产品STRO-002，曾在2024年被FDA授予快速通道资格（FTD），用于治疗对铂类化疗耐药的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。然而近日公布的最新II期临床数据则不太妙：5.2mg/kg组 ORR仅为32%，与之前I期临床的43.8%差异巨大；4.3mg/kg组ORR仅为13.8%，还不及I期临床31.3% ORR的一半。基于此，Sutro Biopharma决定终止STRO-002的开发，并裁员50%。
卫材开发的FRα ADC产品MORAb-202，采用公司内部开发的抗体farletuzumab（抗FRα人源化IgG1单抗）和eribulin（艾立布林）作为毒素，二者之间使用可裂解的连接子（linker）相连。在2022年ASCO会上公布的临床结果显示，MORAb-202对FRα表达低于50%的患者也有效，另一方面也没有眼毒性的问题。目前卫材正在评估MORAb-202用于FRα阳性实体瘤的效果。
国内普方生物（已被Genmab收购）的FRα ADC ——Rinatabart Sesutecan（Rina-S）于2024年1月，被FDA授予FTD。Rina-S采用普方生物平台自研的sesutecan作为连接子（亲水性），喜树碱衍生物exatecan作为payload，在最新公布的临床结果中，120mg/m^2，Q3W亚组中，ORR达到了55.6%，11.1%的患者获得了CR，44.4%的患者获得了部分缓解（PR）。尤其对于120mg/m^2剂量下，无论FRα表达水平如何，Rina-S都能发生深度反应，这将对于未来患者受益人群有着极大的扩展。
B7-H4
与FRα类似，B7-H4也是一种在肿瘤细胞中高表达但在正常组织中低表达的蛋白质，属于B7家族。B7家族是一类免疫调节蛋白，它们在免疫细胞的激活和调节中起着关键作用。研究发现，B7-H4在多种肿瘤中过表达，如三阴乳腺癌（74%）、卵巢癌（77%）、子宫内膜癌（94%）等，而在正常组织中表达有限。
Seagen公司（已被辉瑞收购）的Felmetatug Vedotin是进展较快的一款靶向B7-H4的ADC，在2023年公布的Ⅰ期临床数据中，该药物在乳腺癌和其他实体瘤患者中表现出一定的ORR，这些数据在当时被看作是积极的信号。然而由于后期进展不顺利，2024年12月，Seagen停止了Felmetatug Vedotin临床试验的招募。2025年2月，辉瑞宣布将永久性停止Felmetatug Vedotin的研发。
国内翰森制药在该靶点亦有布局，其B7-H4 ADC——HS-20089，是全球较早启动卵巢癌III期临床的B7-H4 ADC。根据早期临床数据，HS-20089在卵巢癌和子宫内膜癌以及其他实体瘤方面具有同类最优（Best in Class）的潜力：在44例晚期实体瘤患者（41例乳腺癌、2例卵巢癌和1例子宫内膜癌）接受了HS-20089治疗后，在33例可评估疗效患者中，8例达到PR，ORR为24.2%，疾病控制率（DCR）为63.6%。
2023年2月，翰森制药与GSK达成合作，以15.7亿美元的交易金额将HS-20089的大中华区以外权益授予GSK。
百济神州于2023年7月从映恩生物以13亿美元获得授权开发和商业化B7-H4 ADC——DB-1312（BG-C9074）。2024年6月，百济启动BG-C9074的I期临床研究，旨在评估该产品单药或联合抗PD-1单抗替雷利珠单抗治疗实体瘤的疗效、安全性、药代动力学等。
TROP2
滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种 I 型跨膜糖蛋白，参与肿瘤细胞中的Ca2+ 信号传导。与正常组织相比，它在各种肿瘤组织中的表达量都很高，在87%的卵巢癌中有TROP2表达。
科伦博泰的TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（后简称Sac-TMT），在去年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上公布了sac-TMT单药疗法用于既往接受过多线治疗的晚期卵巢癌患者的II期临床研究结果。研究显示，40例卵巢癌患者中，87.5%的患者对含铂化疗耐药。接受Sac-TMT治疗的ORR为40%，DCR为75%，中位PFS为6.0个月，中位OS为16.5个月。在TROP2高表达患者中，ORR为61.5%。
同样在2024 ESMO，第一三共/阿斯利康共同开发的TROP2 ADC——Dato-DXd也公布了治疗卵巢癌的II期临床研究结果：35例卵巢癌患者中，ORR为42.9%，中位PFS为 5.8个月。再次验证TROP2 ADC在卵巢癌治疗领域的潜力。
HER2
在铂耐药卵巢癌患者中，人表皮生长因子受体2（HER2）表达人群占比约为30%，这类患者肿瘤浸润性强，无病生存期短，预后差。
国内信达生物的HER2 ADC——IBI354于2024年11月获国家药品审评中心（CDE）批准，拟纳入突破性治疗品种，用于PROC的治疗。该产品基于信达生物独有的创新ADC linker-payload NT3技术平台研发，最新研究结果显示，在铂耐药卵巢癌中（n=87, 6~12mg/kg IBI354治疗），总体ORR为40.2%，DCR为81.6%。其中，在40例接受12mg/kg IBI354治疗的卵巢癌受试者中ORR达到52.5%，DCR为90.0%。
恒瑞医药的HER2 ADC——SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）也被CDE纳入拟突破性治疗品种，适应症为用于治疗HER2表达的铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，SHR-A1811用于治疗HER2表达的PROC患者的 III 期临床试验刚完成全国首例受试者给药。
另有康宁杰瑞的HER2双抗ADC JSKN003，近日获得CDE突破性疗法认定，用于治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌，且不限HER2表达水平。针对PROC的治疗，国内临床研究已进入III期。
过去的一年，可谓是ADC治疗卵巢癌里程碑式的一年，多款ADC药物取得临床结果，显著提高了卵巢癌的治疗效果和患者生存率，不过其中也有不少失败案例。这个征程，注定不会轻松。目前来看，中国药企在这一领域，已走在前列。
参考文献
1.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-mirvetuximab-soravtansine-gynx-fra-positive-platinum-resistant.
2.https://investor.immunogen.com/news-releases/news-release-details/immunogen-reports-recent-progress-and-second-quarter-2022.
- Sutro Biopharma | March13. 2025 | Sutro Biopharma announces strategic portfolio review resulting in the prioritization of its Next-Generation ADC pipeline.
4.https://www.biospace.com/article/gsk-inks-potential-1-7b-adc-deal-with-china-s-hansoh-pharma/.