导读
血管紧张素原（AGT）是血管紧张素的前体，也是调控血压和肾脏钠潴留的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的重要组分。
人类AGT基因位于1号常染色体长臂42-43区，由5个外显子和4个内含子组成，长约13kb。AGT编码485个氨基酸，其中第1~33氨基酸为AGT信号肽，第34~485氨基酸为血管紧张素（Ang）的前体，其中第34~43是AngⅠ。
人AGT蛋白是一种血浆糖蛋白，可由肝细胞、脂肪细胞、近端小管上皮细胞、星形胶质细胞等合成，其中肝细胞是血浆AGT主要来源。AGT在健康成人各器官的表达丰度不同，其中肝脏最丰富，其余从高到低依次为脑、胆囊、心、肾等。而且，同一器官组织的不同部分，AGT表达丰度也不相同。
肝脏产生的AGT被肾脏产生的肾素(REN)裂解成AngI和Des(AngI)AGT, 其中AngI在经典轴和新轴中被酶切成不同的产物，与对应受体结合发挥不同作用。在RAS经典途径中，AngI被血管紧张素转换酶(ACE)裂解，生成AngII。通过激活AngII1型受体(AT1R)信号途径，AngII发挥多种生理和病理作用，如调节水盐代谢、收缩血管，以及细胞增殖、纤维化和炎症等。
研究发现，AGT水平可控制RAS的活性，其基因表达异常上调会引起下游AngⅡ合成增加，最终导致血压的升高和靶器官(心、脑和肾)损伤的发生。同时，较高的血AGT水平也可能会增加机体对其他血压应激源的敏感性。
AGT靶向药进展
AGT在血压调节中的作用已得到证实，被认为是高血压药物研发的潜力新靶点。目前，全球药企针对AGT靶点已开发出多款新药，详见下表。其中Zilebesiran、IONIS-AGT-LRx和ION-904三款进展较快，已进入2期临床。
Alnylam开发的Zilebesiran是一种皮下给药、靶向AGT的RNAi治疗药物，可特异性减少肝AGT mRNA水平，从而减少AGT水平。2021年欧洲高血压学会（ESH）和国际高血压学会（ISH）上公布的I期临床研究结果显示：Zilebesiran治疗与AGT的剂量依赖性敲除、BP的降低相关，其持久性支持每季度或每半年给药一次，且安全性和耐受性良好。
2023年9月，Zilebesiran单药治疗成人轻中度高血压的2期临床研究KARDIA-1达到主要终点和关键性次要终点：第3个月和第6个月时，Zilebesiran治疗组患者通过动态血压监测(ABPM)测量的24小时平均收缩压(SBP)均显著降低。而且，研究中Zilebesiran表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，6个月内观察到的药物相关不良事件是轻度注射部位反应和轻度高钾血症，均呈一过性，未见肝肾功能变化。
2024年3月，Zilebesiran联合标准疗法治疗成年人高血压的2期临床研究KARDIA-2达到主要终点：与安慰剂相比，各基础药物组单次皮下注射600mg Zilebesiran均能明显降低24h平均动态SBP和诊室SBP，且降压效果可维持到6个月，其中吲达帕胺和氨氯地平组更明显。安全性方面，联用 Zilebesiran增加轻度高钾血症、低血压及eGFR下降>30%的发生率，但大多是轻微的、一过性的，无需特殊干预。
此外，Zilebesiran作为附加疗法，用于治疗心血管疾病风险高且接受2-4种标准抗高血压药物治疗后血压仍未得到控制的成人患者的全球性2期临床试验KARDIA-3也正在开展中。
Ionis在AGT领域开发了两款新药，其中IONIS-AGT-LRx是一种反义寡核苷酸（ASO），通过下调肝细胞中的AGT mRNA来降低血浆AGT水平。一项评估IONIS-AGT-LRx对接受2-3种药物后血压未受控制患者的影响的研究发现：与安慰剂相比，IONIS-AGT-LRx可显著且持续降低AGT水平，并在数值上显著降低SBP（收缩压）和DBP（舒张压），显示出良好的安全性、耐受性和靶向性。
另外一款ION-904相关报道较少，已知与IONIS-AGT-LRX相比，其研发初衷是降低给药频率，目前已进入2期临床。
舶望制药的BW-00163处于1期临床，它是一种化学合成的双链siRNA分子，通过siRNA高效降解掉AGT基因的mRNA，从源头降低血管紧张素的产生，发挥长效降血压作用。2023年9月，该疗法在国内获批临床，用于治疗高血压。
圣因生物的SGB-3908于2024年7月在国内获批临床，用于治疗原发性高血压。该药是基于圣因生物专有小核酸药物开发平台LEAD™开发的一款靶向AGT的siRNA药物，通过RNAi抑制AGT的合成，具有更加优异的活性和药效持久性，且安全耐受性良好。临床前试验数据显示：SGB-3908能使高血压食蟹猴血清中AGT蛋白及相关生物标志物（ANG I、ANG II）显著下降，达到明显的降血压作用，作用效果持久，且未观察到低血压等安全性问题。
瑞博生物的R0797070（RBD9079）处于临床前阶段，其是一款靶向AGT的GalNAc-siRNA分子，有望为顽固性高血压患者提供更好的血压控制疗法，并且在心脏保护方面为患者带来额外的益处。临床前药效数据显示：R0797070能高效抑制肝脏AGT表达，持续降低血压，显著改善左心室肥厚；改善心室肥厚疗效数据与卡托普利相比，提示不完全依赖血压的机制。
AGT靶向药引发多项BD
虽然目前在研AGT药物并不算多，但其潜力已被多家药企看中，并因此引发了多项交易：
– 2023年7月，罗氏与Alnylam公司达成合作，共同开发和商业化Zilebesiran，据悉该交易预付款为3.1亿美元，潜在交易价值高达28亿美元。
– 2023年12月，信达生物与圣因生物达成战略合作协议，共同开发SGB-3908用于治疗高血压。据协议条款，信达生物获得独家选择权并可在未来支付行权费以获得SGB-3908在全球不同范围内的独家开发、生产和商业化的权利。
– 2024年1月，舶望制药与诺华签订两项独家许可与合作协议，根据协议内容笔者推测这项BD交易标的大概率包括BW-00163。
总结
AGT作为治疗高血压的潜力靶点，已有多款药物在临床试验中取得积极结果。整体上看，Alnylam的Zilebesiran进展相对较快，其在高血压领域布局广泛，目前已有两项2期临床研究取得积极结果。我国药企在AGT领域也有布局，但在研项目大多处于早期临床。
当前，AGT靶向药适应症主要针对高血压，该疾病患者体量庞大，治疗领域多年未有新产品获批上市。与传统高血压治疗药物相比，以Zilebesiran为代表的AGT靶向药在疗效、安全性和给药频率上显出巨大优势。期待AGT靶向药可以早日获批，为高血压患者提供一种全新的选择。
参考文献
1.《从RNAi“攻坚”高血压，一窥Alnylam慢病治疗的星辰大海！》.猎药人俱乐部.2024年03月06日
2.《信达生物切入小核酸赛道！携手圣因生物，共同开发高血压AGT siRNA药物》.凯莱英药闻.2023年12月27日
3.《“开门红”的小核酸时代将开启？热门靶点、国内企业管线布局早知道》.药渡.2024年02月06日