导读
白细胞介素-33(IL-33)是IL-1家族的一员，是由受损或坏死的屏障细胞(内皮细胞和上皮细胞)释放的内源性细胞因子。IL-33蛋白N末端含有一个核定位信号、一个螺旋-转角-螺旋基序样同源结构域和一个染色质结合结构域，C端包含一个IL-1样的细胞因子结构域。全长IL-33具有活性，被中性粒细胞或肥大细胞分泌的蛋白酶切割后，其活性会增强10～30倍。在凋亡过程中，IL-33被凋亡蛋白酶(胱天蛋白酶3和7)灭活，防止其激活免疫反应。
IL-33具有转录因子和细胞因子的双重功能：全长IL-33蛋白充当核内基因调节剂，成熟的IL-33从受损或坏死细胞释放后充当细胞因子。全长IL-33以ST2不依赖的方式诱导炎症，而成熟的IL-33诱导ST2依赖的TH2相关效应。成熟IL-33通过其C端结构域与ST2受体结合，诱导构象变化，募集白介素1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)在细胞膜上形成异二聚体受体复合物，启动接头分子的募集，通过NF-κB、p38丝裂原活化蛋白激酶( p38MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, EPK)激活下游转录因子。这些转录因子指导特异性细胞因子和趋化因子的表达，激活相关的下游效应。
ST2在各种免疫细胞上均有表达，如Treg、2型先天性淋巴细胞(ILC2)、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、天然杀伤细胞(NK)和iNKT细胞。研究发现，IL-33/ST2信号在过敏性疾病、自身免疫病、心血管疾病等疾病中发挥重要作用。而且，深入研究发现IL-33/ST2还在肿瘤的发生、发展及预后方面发挥重要作用。
IL-33靶向药进展
IL-33被认为是过敏性疾病、自身免疫病药物研发的潜力靶点，目前全球药企针对其已开发出多款新药，详见下表。这些药物大多属于单抗，适应症主要集中在COPD、哮喘等。
Tozorakimab
Tozorakimab是阿斯利康开发的一款靶向IL-33的单克隆抗体，其具有双重作用机制，不仅能有效抑制IL-33驱动的ST2依赖性炎症反应，还可通过RAGE/EGFR信号通路阻止IL-33的氧化及其活性，从而增加上皮细胞的迁移和修复。
已公布的1期临床试验结果显示：Tozorakimab能够有效降低COPD患者血清中促炎症细胞因子IL-5和IL-13的水平。目前，Tozorakimab正在开展多项国际多中心3期临床研究，适应症包括COPD、哮喘、需要氧疗的病毒性肺部感染。
在国内，Tozorakimab于今年2月被CDE纳入突破性治疗品种，旨在为需要氧疗的病毒性肺部感染住院患者降低进展为创伤性机械通气（IMV）/体外膜肺氧合（ECMO）和死亡的风险。
Itepekimab
Itepekimab是赛诺菲与再生元合作开发的一种抗IL-33单克隆抗体。已公布的评估其对于使用三联或两联吸入维持治疗稳定方案的中、重度 COPD 患者安全性和有效性的2a期试验（NCT03546907）结果显示：Itepekimab不能使所有人群的急性加重率显示出统计学意义的降低，但亚组分析显示其能减少以前吸烟者的急性加重率并改善肺功能。目前，两项评估Itepekimab对于先前吸烟的中、重度 COPD 患者疗效、安全性和耐受性的3期研究：AERIFY1（NCT04701983）和 AERIFY2（NCT04751487）正在进行中。赛诺菲非常看好Itepekimab，预测其在COPD适应症年总销售额峰值可超过50亿欧元。
其他IL-33药物
REGEND001、Torudokimab、PF-07264660等进入2期临床。其中REGEND001是从人支气管上皮基底层提取的肺前体细胞制剂，这些细胞能分化成多种肺部上皮细胞，对肺泡结构的修复和再生起到关键作用。
已公布的REGEND001治疗特发性肺纤维化（IPF）的1期临床试验结果显示：该疗法具有良好的耐受性和安全性。
2024年Science Translational Medicine上发表的REGEND001治疗COPD的1期临床研究结果显示：REGEND001能够显著提升患者的肺换气功能，实现肺功能的逆转与再生修复。细胞治疗后超70%的COPD患者表现为肺换气功能的显著改善并伴随运动能力的提升，表现出了远超常规药物的治疗效果。长期随访提示COPD患者的生存期得到明显延长。
2024年4月，吉美瑞生宣布REGEND001在中国完成注册临床2期试验全部患者入组，预计年内启动3期确证性临床试验相关工作。
Torudokimab是Zura Bio从礼来引入的一款靶向IL-33的全人源、高亲和力单抗，目前处于2期临床。已公布的1期、2期临床试验结果显示：Torudokimab耐受性良好，并在上皮炎症引起的疾病中显示出疗效。
虽然多款IL-33靶向药进展积极，但IL-33未来如何还充满不确定性，Etokimab、PF-06817024等几款IL-33靶点药进展并不顺利，Etokimab治疗特应性皮炎的2期临床试验失败，PF-06817024被辉瑞放弃。我国药企在IL-33靶点也有布局，但大多进展较慢，吉美瑞生的REGEND001进展较快，已进入2期临床。
PF-07264660是辉瑞开发的一款靶向IL-4、IL-13和IL-33的三特异性抗体，其针对特应性皮炎的临床试验已进入2期阶段。
总结
作为过敏性疾病、自身免疫病药物研发的潜力靶点，IL-33靶点近年来进展积极，两款靶向药已进入３期临床。药物类型上，IL-33靶向药大多是单抗类药物，但还包括三抗PF-07264660、细胞疗法REGEND001。细胞疗法REGEND001表现非常亮眼，其治疗COPD的1期临床研究结果在Science子刊、全球顶级转化医学刊物《科学-转化医学》上头条发布。
参考文献
1.《吉美瑞生细胞新药入选欧洲呼吸大会（ERS）报告》.吉美瑞生再生医学.2024年06月06日
2.《辉瑞两款first in class三抗在华申报临床》.医药魔方Info.2024年04月02日
3.《阿斯利康抗IL-33抗体拟纳入突破性治疗品种》.医药观澜.2024年02月08日
4.《慢阻肺治疗：吸入三联制剂仍反复急性加重，还可以用什么药？》.丁香园呼吸时间.2024年01月11日