近日，FDA宣布了一项重要决定，针对亨廷顿病（HD）的基因疗法AMT-130，FDA指出目前基于I/II期临床试验数据（外部历史数据作为对照），已不足以作为提交BLA（生物制品许可申请）的主要依据。这项通知，对AMT-130的所属公司uniQure，无疑是晴天霹雳。
此前，AMT-130曾是uniQure公司的希望，FDA曾同意该药物的I/II期临床数据可作为BLA主要依据。如今，FDA大变脸，uniQure股价当日收盘价大跌49%。
近一年来，基因疗法连续遭遇重创，该类疗法针对的疾病类型大多是罕见病，较少的患者群体，常常使基因疗法面临商业化挑战，再加上FDA朝令夕改的监管态度，基因疗法在罕见病治疗领域的探索，困难重重。
临床结果一波三折
AMT-130是uniQure公司研发的一种基于腺相关病毒5型（AAV5）载体的基因疗法，通过AAV5载体来进行递送，旨在靶向沉默亨廷顿基因（HTT）的突变表达，从源头抑制毒性蛋白mHTT的产生。mHTT的异常积累，正是亨廷顿舞蹈症的关键诱因。
AMT-130的临床结果并非一开始就充满希望。2023年6月，uniQure公布了AMT-130在美国的 I/II 期试验中期数据。结果显示接受低剂量组的患者体内的mHTT水平开始反弹，而高剂量组的突变蛋白水平变化更大，治疗一年后突变蛋白水平增加了40%。这与之前公布的积极数据前后矛盾。
12月，uniQure公布了AMT-130在欧洲的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中期数据。与研究开始时相比，接受高剂量AMT-130的患者在治疗18个月后神经功能得到保留或改善。在低剂量组中，患者在经AMT-130治疗后，发现其神经功能在30个月时得以保留。针对可以显示大脑和神经系统损伤程度的神经纤维轻链（NfL）水平，研究显示，治疗30个月后，该分子的平均水平下降了6.6%。对于高剂量组，他们在第18个月时接近基线。
市场对uniQure这两次公布的数据持怀疑态度。2023年6月，临床数据公布后，公司股价暴跌40%。
好在随后两次公布的临床试验结果鼓舞人心。2024年7月，经随访24个月的I/II期临床数据显示，相比外部对照组，高剂量组AMT-130患者的疾病进展减缓80%。
今年9月报告的一项随访了三年的Ⅰ/Ⅱ期最新临床试验结果同样亮眼。该试验结果显示，接受高剂量AMT-130治疗的12名患者，其疾病进展速度减缓了75%。
在积极数据的影响下，uniQure股价当日暴涨248%，uniQure计划在明年第一季度提交该药上市申请，并且在此前，FDA已于2025年4月根据I/II期研究数据与外部对照相比，授予AMT-130突破性疗法指定，并于2024年5月授予再生医学高级疗法 (RMAT) 指定。
如今，FDA的态度发生180度大逆转。在pre-BLA会议上，FDA指出，由于外部对照容易产生偏倚，基于外部对照的I/II期数据“不再足以支持上市申请”。
这一转折，对uniQure来说无疑是沉重一击。公司首席执行官马特·卡普斯塔称这一变化“令人震惊”。在如今股票暴跌的情况下，uniQure表示将在收到FDA正式会议纪要后30天内，紧急与FDA保持进一步沟通，并同步推进在欧盟和英国的监管申请程序。而AMT-130的前途未卜，更是让HD赛道雪上加霜。
命运多舛的HD新药研发
HD是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，于1872年由美国哥伦比亚大学研究生乔治·亨廷顿（George Huntington）首次准确提出。其表现为短暂不能控制的装鬼脸、手指跳动等；随病情加重，患者会逐渐丧失语言、行动、思考和吞咽的能力，并通常在发病15-20年后死亡。
尽管该病的提出已有100多年，且距确定病因至今也有约30年，但目前尚无治愈之法上市，普遍采用抗精神病药物（如氯丙嗪、氟哌啶醇、利培酮和奥氮平）控制患者躁动、攻击性行为等；以及使用囊泡单胺转运体2抑制剂（如丁苯那嗪、氘丁苯那嗪），缓解舞蹈病样异常运动。这些药物仅能暂时缓解症状，无法逆转或阻止病情进展。
由于致病机理的复杂性，HD相关药物研发充满挑战。过去几年间，罗氏、拜耳、Wave Life Sciences、NeuBase Therapeutics、Triplet Therapeutics、Sage Therapeutics等相继在临床试验中受挫。尽管如此，鉴于HD临床需求迫切：全球患者已达15万人，在中国有约3.3万患者，均处于几乎无药可治的境地，不少药企仍在前赴后继。
Wave Life Sciences尽管曾经在临床试验中遇挫，并因此与武田制药分道扬镳，但其仍坚持对亨廷顿疗法WVE-003的后续研发。WVE-003是一款反义寡核苷酸（ASO）疗法，通过靶向单核苷酸多态性（SNP3），可以选择性地降低mHTT，同时保留野生型亨廷顿蛋白（wtHTT）。在一项Ⅰb/Ⅱa期研究中显示，WVE-003在24周后降低了46%的变异亨廷顿蛋白水平。
另外还有PTC Therapeutics、Prilenia Therapeutics、罗氏等仍在坚持攻破HD这座堡垒。
审批愈发严格的细胞基因疗法
在uniQure遭遇打击之前，还有多款基因疗法遭遇监管挫折。今年7月，Capricor用于治疗杜氏肌营养不良症相关心肌病的细胞疗法Deramiocel被FDA拒绝批准，理由是“有效性证据不足”，需提供更多临床数据。Replimune的黑色素瘤溶瘤病毒疗法也因类似原因被驳回加速审批申请。
FDA似乎对细胞基因疗法正在采取更严苛的审评标准：即使针对严重未满足医疗需求的创新疗法，FDA仍在收紧对早期临床数据的要求。
总结
面对FDA的风控新政，患者刚被点燃的希望被掐灭了，在11月3日的美国亨廷顿病患者互助论坛上，有一条高赞留言“我们等了一辈子的希望，怎么说停就停？”在监管红线与患者期盼之间如何平衡，监管机构需要给出更好的解决方案，目前整个生物技术行业也在密切关注这一案例的后续进展。
参考：
1. UniQure dives after FDA’s ‘very surprising’ reversal on Huntington’s gene therapy.
2. https://endpoints.news/uniqure-unwraps-phase-1-2-gene-therapy-data-for-huntingtons-disease/.
3. 中国亨廷顿病诊治指南2023.